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德州德藥制藥有限公司

 

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說明書

愛立汀

通 用 名:
注射用培美曲塞二鈉
規  格:
0.1g(按C20H19N5O6計)、0.2g(按C20H19N5O6計)、0.5g(按C20H19N5O6計)
批準文號:
0.1g批準文號為國藥準字H20163003、0.2g批準文號為國藥準字H20163004、0.5g批準文號為國藥準字H20080230
適用范圍:
用于惡性胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌等腫瘤的治療。(詳見說明書)
沒有此類產品
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藥品介紹

注射用培美曲塞二鈉說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

 通用名稱:注射用培美曲塞二鈉

 英文名稱:Pemetrexed Disodium for Injection

 漢語拼音:Zhusheyong Peimeiqusai Erna

【成份】主要成份為培美曲塞二鈉

 化學名稱:N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?;鶀-L-谷氨酸二鈉鹽二倍半水合物。

 化學結構式:

 愛立汀

 

 分子式:C20H19N5Na2O6?2.5H2O
 分子量:516.41
 輔料:甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉
【性狀】
 本品為類白色至淡綠色凍干塊狀物或粉末。
【適應癥】
 非小細胞肺癌
 本品與順鉑聯合,適用于局部晚期或者轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的一線化療。
 本品單藥適用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后未出現進展的局部晚期或轉移性的非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的維持治療。
 本品單藥適用于既往接受一線化療后出現進展的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的治療。
 不推薦本品在以組織學為鱗狀細胞癌為主的患者中使用。
 惡性胸膜間皮瘤
 本品聯合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

【規格】0.1g(按C20H19N5O6計)、0.2g(按C20H19N5O6計)、0.5g(按C20H19N5O6計)

【用法用量】

 本品必須在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。本品只能用于靜脈輸注。

 其溶液的配制必須按照“靜脈輸注溶液的配制”的說明進行。

 本品與順鉑聯用:

 惡性胸膜間皮瘤

    本品的推薦劑量為500mg/m2體表面積(BSA),靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/m2 BSA,靜脈輸注時間應超過2小時,應在21天周期的第1天培美曲塞給藥結束約30分鐘后再給予順鉑。接受順鉑治療之前和/或之后要有適宜的水化方案(具體給藥建議可參見順鉑說明書)。

 本品單獨給藥:

 非鱗狀細胞型非小細胞肺癌

  對于既往接受過化療的非小細胞癌患者,本品推薦劑量為500 mg/m2 BSA,靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。

 預服藥物

 補充維生素

    為了減輕毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者每日口服低劑量的葉酸制劑或含葉酸的復合維生素。在首次培美曲塞給藥前7天中,至少有5天每日必須口服一次葉酸而且在整個治療過程中以及培美曲塞末次給藥后21天應繼續口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前一周中,患者還必須接受一次維生素B12肌肉注射,此后每3個周期注射一次。在以后的維生素B12注射時,可以與培美曲塞安排在同一天。在臨床試驗中,所試驗的葉酸劑量范圍為350~1000μg,維生素B12的劑量為1000μg。臨床試驗中最常使用的葉酸口服劑量是400μg(見【注意事項】)。

 補充皮質類固醇

    在沒有接受皮質類固醇預服給藥的患者中,皮疹的發生更多見。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應的發生率和嚴重程度。在臨床試驗中,培美曲塞給藥前一天、給藥當天和給藥后一天進行了地塞米松4mg每日兩次口服給藥(見【注意事項】)

 實驗室監測和劑量調整的建議:

 監測

    所有接受培美曲塞的患者均應進行全血細胞計數檢查,包括血小板計數。應對患者的最低值和恢復情況進行監測,在臨床試驗中,在每次給藥前及每周期的第8和15天進行檢查。每次給藥前還應進行定期的生化檢查,以評估腎功能和肝功能。只有當絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1500 cells/mm3、血小板計數≥100,000 cells/mm3,肌酐清除率≥45mL/min,總膽紅素≤1.5倍正常值上限,堿性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限時,患者才能開始下一個周期的治療。如果腫瘤累及肝臟,堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(見【注意事項】)。

 劑量調整

    在下一個治療周期開始時,需根據既往治療周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。為了獲得充分的恢復時間,可以延遲治療。待恢復后,應根據表1-3中的指南對患者再次治療,表1-3中的指南適用于培美曲塞單藥治療或與順鉑聯合用藥時的劑量調整。

表1:血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整

絕對中性粒細胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50,000/mm3.

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3
無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3伴出血a,無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的50% (培美曲塞和順鉑).

  aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)≥CTC 2級出血的定義。CTC=通用毒性反應標準。

  如果患者發生≥3級的非血液學毒性(不包括神經毒性),應暫停本品治療,直至恢復到療前水平或稍低于治療前水平。應按照表2指南的要求恢復治療。

表2:非血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整a,b

 

培美曲塞劑量(mg/m2

順鉑劑量(mg/m2

除粘膜炎之外的任何3級或4級毒性

原劑量的75%

原劑量的75%

需要住院的腹瀉(不分級別)或3級、4級腹瀉

原劑量的75%

原劑量的75%

3級或4級粘膜炎

原劑量的50%

原劑量的100%

  a NCI的CTC標準
  b 不包括神經毒性(見表3)
  出現神經毒性,本品和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3級或4級神經毒性,應停止治療。

表3:神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整

CTC分級

培美曲塞劑量(mg/m2

順鉑劑量(mg/m2

0-1

原劑量的100%

原劑量的100%

2

原劑量的100%

原劑量的50%

  aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)

 停藥建議

  如果患者經歷2次減量后,再次發生了任何血液學或非血液學3或4級毒性,應中止培美曲塞治療,如果發生了3或4級神經毒性,應立即停止治療。

 腎損害的患者

  在臨床試驗中,除對所有患者給予的劑量調整建議外,肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要劑量調整。因為肌酐清除率低于45mL/min的治療患者數量不足,無法為該組患者提供劑量調整建議(見【藥代動力學】)。因此,根據標準Cockcroft和Gault公式計算(見下面)或根據Tc99m-DPTA血清清除率法測量的腎小球濾過率(GFR)來算得肌酐清除率,如果患者的肌酐清除率<45mL/min,不應進行培美曲塞給藥。

男性:

[140-年齡]×實際體重(kg)


=mL/min

72×血清肌酐(mg/dl)

 女性:男性肌酐清除率×0.85

  在肌酐清除率<80mL/min的患者中進行培美曲塞與非甾體類抗炎藥(NSAID)合并給藥時,應予以謹慎。(見【藥物相互作用】)。

 肝損害的患者:
  沒有發現AST(SGOT)、ALT(SGPT)或總膽紅素與培美曲塞藥代動力學之間的關系。沒有對肝損害的患者,例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝臟轉移)或>5.0倍正常值上限(存在肝臟轉移)的患者進行特別的研究。

 配藥及給藥注意事項:
  如同其它有潛在毒性的抗癌藥物一樣,應謹慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液與皮膚接觸,立即使用肥皂水和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞,用清水徹底沖洗。

  培美曲塞不是起皰劑,對培美曲塞外滲無特別解毒劑。到目前為止鮮有培美曲塞嚴重外滲的報告。培美曲塞外滲處理可按照當地對非起皰劑外滲處理的常規方法進行。

 靜脈輸注溶液的配制
 1、應無菌操作進行重新溶解和進一步稀釋培美曲塞靜脈輸注溶液。
 2、計算本品用藥劑量及用藥瓶數。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達到標示量。
 3、每瓶0.1g/0.2g藥品用4ml/8ml不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml的溶液。慢慢旋轉直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清,顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。重新溶解溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。
 4、靜脈輸注前必須觀察藥液有無顆粒物及顏色變化;如果發現不溶性微粒,不能輸液。
 5、重新溶解的培美曲塞溶液必須用不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液進一步稀釋至100ml,靜脈輸注10分鐘以上。
 6、在冷藏或室溫及光照條件下,重新溶解的培美曲塞溶液及輸注溶液的化學和物理特性可在重新溶解后24小時內保持穩定。按上述要求制備的培美曲塞重新溶解液和輸注溶液中均不含抗菌防腐劑。僅供一次使用,應廢棄未使用的溶液。
 7、按上述要求配制的培美曲塞適用于聚氯乙烯(PVC)給藥裝置和靜脈輸液袋。
 8、在靜脈注射前,僅推薦使用0.9%的氯化鈉注射液(無防腐劑)用于重新溶解及靜脈輸注前的進一步稀釋。培美曲塞與含鈣稀釋劑物理性質不相容,包含乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP),因此,不應使用這些溶液。尚未研究培美曲塞與其它藥物和稀釋劑的聯合使用,因此,不推薦將培美曲塞與其它藥物和稀釋劑聯用。

【不良反應】

  由于各臨床試驗條件差異很大,不良反應率不能直接用于與其他臨床試驗的不良反應率相比,,也不可能反映出臨床實踐中觀察到的不良反應率。

  在臨床試驗中,采用培美曲塞單藥治療時的最常見不良反應(發生率≥20%)有乏力、惡心和食欲減退。當培美曲塞與順鉑聯用時,增加的常見不良反應(發生率≥20%)包括嘔吐、嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、口腔炎/咽炎、血小板減少和便秘。

 國外不良反應信息:

 非小細胞肺癌(NSCLC)-與順鉑聯用

  表4報告了試驗中隨機接受了培美曲塞加順鉑治療的839例初治的非小細胞肺癌患者中,以及隨機接受了吉西他濱加順鉑治療的830例初治的非小細胞肺癌患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有患者均接受了試驗治療作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的初始治療,且兩組患者均接受了足量的葉酸和維生素B12的補充治療。

表4:接受培美曲塞加順鉑治療并接受了足量補充治療的非小細胞肺癌患者中的不良反應a

不良反應b

培美曲塞/順鉑(N=839)

吉西他濱/順鉑(N=830)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有不良反應

90

37

91

53

實驗室

血液學

貧血

33

6

46

10

嗜中性粒細胞減少少少

29

15

38

27

白細胞減少

18

5

21

8

血小板減少

10

4

27

13

腎臟

肌酐升高

10

1

7

1

臨床

全身性癥狀

乏力

43

7

45

5

胃腸道

惡心

56

7

53

4

嘔吐

40

6

36

6

厭食

27

2

24

1

便秘

21

1

20

0

口腔炎/咽炎

14

1

12

0

腹瀉

12

1

13

2

消化不良/胃灼熱

5

0

6

0

神經

神經病變-感覺

9

0

12

1

味覺障礙

8

0c

9

0c

皮膚

脫發

12

0c

21

1c

皮疹/脫屑

7

0

8

1

  a在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  c根據NCI CTC 2.0標準,該不良事件術語只能報告1級或2級。
  沒有發現在不同組織學類型亞組間具有臨床意義的差異。
  與吉西他濱加順鉑組相比,培美曲塞加順鉑組除血液學毒性的發生率較低外,該組對輸血(血細胞和血小板)及造血生長因子的使用也少于吉西他濱加順鉑組。
  在隨機接受培美曲塞加順鉑治療的非小細胞肺癌患者中,還觀察到下列不良反應:
  發生率1%~5%
  全身性-發熱性嗜中性粒細胞減少、感染、發熱
  一般性紊亂-脫水
  代謝和營養-AST升高、ALT升高
  腎臟-肌酐清除率降低、腎功能衰竭
  特殊感覺-結膜炎
  發生率<1%
  心血管-心律失常
  一般性紊亂-胸痛
  代謝和營養-谷氨酰轉肽酶(GGT)升高
  神經-運動神經病變
 非小細胞肺癌(NSCLC)-維持治療
  表5報告了在接受了培美曲塞治療的438例非小細胞肺癌患者中以及接受了安慰劑的218例非小細胞肺癌患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有患者在接受了4個周期的含鉑治療方案后立即接受了試驗藥物。兩組患者均接受了葉酸和維生素B12補充治療。

表5:接受培美曲塞的非小細胞肺癌患者發生的不良反應及與安慰劑比較a

不良反應b

培美曲塞(N=438)

安慰劑(N=218)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有不良反應

66

16

37

4

實驗室

血液學

貧血

15

3

6

1

嗜中性粒細胞減少

6

3

0

0

白細胞減少

6

2

1

1

肝臟

ALT升高

10

0

4

0

AST升高

8

0

4

0

臨床

全身性癥狀

乏力

25

5

11

1

胃腸

惡心

19

1

6

1

厭食

19

2

5

0

嘔吐

9

0

1

0

粘膜炎/口腔炎

7

1

2

0

腹瀉

5

1

3

0

感染

5

2

2

0

神經

神經病變-感覺

9

1

4

0

皮膚

皮疹/脫屑

10

0

3

0

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  3/4級不良反應發生率在年齡、性別、種族或組織學各亞組間,沒有發現具有臨床意義的差異,僅高加索人患者的3/4級乏力發生率大于非高加索人患者(6.5%vs0.6%)。
  根據暴露情況對接受培美曲塞至少一個劑量的患者(N=438)進行了安全性評估。在接受了≤6個周期培美曲塞的患者中,評估了不良反應發生率,并與接受培美曲塞>6個周期的患者進行了比較。暴露時間越長,不良反應(所有級別)的發生率越高;但沒有發現3/4級不良反應的差異具有臨床意義。
  與培美曲塞組的貧血發生率較高(所有級別)相一致的是,培美曲塞組中的輸血(主要是紅細胞)和紅細胞刺激因子(ESAs;促紅細胞生成素和達貝泊?。┑氖褂寐蚀笥诎参縿┙M(輸血分別為9.5%vs3.2%,ESAs分別為5.9%vs1.8%)
  在隨機接受培美曲塞的非小細胞肺癌患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  皮膚病學/皮膚—脫發、瘙癢癥/癢
  胃腸道—便秘
  一般性紊亂—水腫、發熱(不伴嗜中性粒細胞減少)
  血液學—血小板減少
  腎臟—肌酐清除率降低、肌酐升高、腎小球濾過率降低
  特殊感覺—眼表疾?。òńY膜炎)、淚液增多
  發生率<1%
  心血管—室上性心律失常
  皮膚病學/皮膚—多形性紅斑
  一般性紊亂—發熱性嗜中性粒細胞減少、過敏發應/超敏反應
  神經—運動神經病變
  腎臟—腎功能衰竭
 非小細胞肺癌(NSCLC)—二線治療
  表6報告了在隨機接受培美曲塞單藥治療及葉酸和維生素B12補充治療的265例患者,以及隨機接受多西他賽的276例患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有這些患者均診斷為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌,并且既往接受過化療。

表6:接受培美曲塞及足量補充治療的非小細胞肺癌患者及接受多西他賽的非小細胞肺癌患者中的不良反應發生率a

不良反應b

培美曲塞(N=265)

多西他賽(N=276)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

實驗室

血液學

貧血

19

4

22

4

白細胞減少

12

4

34

27

嗜中性粒細胞減少

11

5

45

40

血小板減少

8

2

1

0

肝臟

ALT升高

8

2

1

0

AST升高

7

1

1

0

臨床

胃腸道

惡心

31

3

17

2

厭食

22

2

24

3

嘔吐

16

2

12

1

口腔炎/咽炎

15

1

17

1

腹瀉

13

0

24

3

便秘

6

0

4

0

全身性癥狀

乏力

34

5

36

5

發熱

8

0

8

0

皮膚病學/皮膚

皮疹/脫屑

14

0

6

0

瘙癢

7

0

2

0

脫發

6

1c

38

2c

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  c根據NCI CTC 2.0標準,在不良事件術語只能報告1級或2級。
  沒有發現在不同組織學類型亞組間存在具有臨床意義的差異。
  在培美曲塞治療的患者中發生率<5%、但在多西他賽治療的患者中發生率>5%的、具有臨床意義的不良反應包括CTC 3/4級發熱性嗜中性粒細胞減少(培美曲塞1.9%,多西他賽12.7%)。
  在隨機接受培美曲塞治療的非小細胞肺癌患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  一般性紊亂—腹痛、過敏反應/超敏反應、發熱性嗜中性粒細胞減少、感染
  皮膚病學/皮膚—多形性紅斑
  神經—運動神經病變、感覺神經病變
  腎臟—肌酐升高
  發生率<1%
  心血管—室上性心動過速
  惡性胸膜間皮瘤(MPM)—與順鉑聯用

  表7報告了在隨機接受順鉑加培美曲塞治療的168例惡性胸膜間皮瘤患者中及隨機接受順鉑單藥治療的163例惡性胸膜間皮瘤患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。兩組患者均未接受過化療并且均接受了足量葉酸和維生素B12補充治療。

表7:接受培美曲塞加順鉑并接受了足量補充治療的惡性胸膜間皮瘤患者發生的不良反應a

不良反應b

培美曲塞/順鉑(N=168)

順鉑(N=163)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

實驗室

血液學

嗜中性粒細胞減少

56

23

13

3

白細胞減少

53

15

17

1

貧血

26

4

10

0

血小板減少

23

5

9

0

腎臟

肌酐升高

11

1

10

1

肌酐清除率降低

16

1

18

2

臨床

眼部異常

結膜炎

5

0

1

0

胃腸道

惡心

82

12

77

6

嘔吐

57

11

50

4

口腔炎/咽炎

23

3

6

0

厭食

20

1

14

1

腹瀉

17

4

8

0

便秘

12

1

7

1

消化不良

5

1

1

0

全身性癥狀

乏力

48

10

42

9

代謝和營養病癥

脫水

7

4

1

1

神經

神經病變—感覺

10

0

10

1

味覺障礙

8

0c

6

0c

皮膚病學/皮膚

皮疹

16

1

5

0

脫發

11

0c

6

0c

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準,“肌酐清除率降低”來自CTC術語“腎臟/泌尿生殖—其它”。
  c根據NCI CTC 2.0標準,在不良事件術語只能報告為1級或2級。
  在隨機接受培美曲塞加順鉑的惡性胸膜間皮瘤患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  全身性—發熱性嗜中性粒細胞減少、感染、發熱
  皮膚病學/皮膚—蕁麻疹
  一般性紊亂—胸痛
  代謝和營養—AST升高、ALT升高、GGT升高
  腎臟—腎功能衰竭
  發生率<1%
  心血管—心律失常
  神經—運動神經病變
  維生素補充的影響

  表8報告了在培美曲塞加順鉑治療組中,對從試驗入選開始每日接受了葉酸和維生素B12補充治療患者與沒有接受過維生素補充治療的患者中CTC3/4級毒性發生率(患者百分比):

表8:培美曲塞加順鉑組中接受足量補充治療患者與未接受補充治療患者中3/4級不良事件發生率比較(%)

不良事件a(%)

接受足量補充治療的患者(N=168)

未接受補充治療的患者(N=32)

嗜中性粒細胞減少/粒細胞減少

23

38

血小板減少

5

9

嘔吐

11

31

嗜中性粒細胞減少性發熱

1

9

感染伴3/4級嗜中性粒細胞減少

0

6

腹瀉

4

9

  a 每種毒性級別均依據實驗室和非實驗室NCI CTC 標準2.0.
  在足量補充治療組中,下列不良事件的發生率大于未接受補充治療的患者組:高血壓(11%,3%)、胸痛(8%,6%)和血栓/栓塞(6%,3%)。
  亞組人群
  沒有發現性別或種族相關因素對培美曲塞的安全性所造成的影響,僅發現男性(24%)的皮疹發生率大于女性(16%)。
  其他臨床試驗不良反應信息
  在臨床試驗中,大約1%的患者發生了膿血癥,其中包括一些致命病例。
  國外上市后不良反應信息
  在培美曲塞上市使用后發現了下列不良反應。因為這些不良反應是在樣本量不確定的人群中自愿報告的,無法可靠估計發生率,也無法可靠確定與藥物暴露之間的因果關系。
  培美曲塞單藥治療或聯合治療時可發生下列不良反應:
  胃腸道—大腸炎
  一般性紊亂和給藥部位異?![
  創傷、中毒和手術并發癥—在既往接受過放射治療的患者中,已有放射回憶性損傷報告。
  呼吸系統—間質性肺炎
  皮膚—已有大皰性疾病報告,包括史—約綜合征(Stevens-Johnson Syndrome)和中毒性表皮壞死溶解癥,其中包括一些致命病例。
  中國患者不良反應對總結:

  表9報告了中國晚期非小細胞肺癌患者二線治療(JMID)研究入組的106例培美曲塞組患者和102例多西他賽組患者中,發生率≥2%的可能與實驗藥物相關的患者CTC 3級或4級毒性。

表9:JMID研究發生率≥2%的可能與試驗藥物相關的患者CTC 3級或4級毒性總結

不良事件

培美曲塞(N=106)n(%)

多西他賽(N=102)n(%)

P值[a]

所有不良事件

22(20.8)

41(40.2)

0.003

實驗室

 

 

 

貧血

7(6.6%)

3(2.9%)

0.333

白細胞減少

4(3.8%)

21(20.6%)

<0.001

嗜中性粒細胞/粒細胞減少

5(4.7%)

29(28.4%)

<0.001

血小板減少

7(6.6%)

0(0.0%)

0.014

非實驗室

 

 

 

腹瀉

0(0.0%)

5(4.9%)

0.027

乏力(虛弱、嗜睡、不適)

3(2.8%)

5(4.9%)

0.492

嗜中性粒細胞減少性發熱

2(1.9%)

4(3.9%)

0.439

  縮寫:N=總人群數;n =不良事件發生人數;
  [a] p值為采用Fisher精確檢驗對兩個治療組的3級或4及毒性進行比較后得到。

  表10列出了非小細胞肺癌維持治療全球注冊臨床研究(JMEN)中,中國患者中發生率大于5%的、可能與試驗藥物相關的、按CTCAE分級的不良事件的發生頻率及嚴重度。

表10:JMEN研究中所有中國患者中大于5%的患者發生的藥物相關不良事件的發生頻率

頻率a

事件b

培美曲塞(N=62)

安慰劑(N=37)

所有等級(%)

3和4級(%)

所有等級(%)

3和4級(%)

非常常見

疲勞

32.3

1.6

16.2

2.7

厭食

30.6

1.6

13.5

0.0

ALT(SGPT)升高

22.6

1.6

16.2

0.0

皮疹/脫屑

17.7

0.0

5.4

0.0

AST(SGOT)升高

16.1

0.0

16.2

0.0

惡心

16.1

0.0

2.7

0.0

白細胞減少

14.5

0.0

2.7

0.0

嗜中性粒細胞/粒細胞減少

11.3

1.6

0.0

0.0

神經病變-感覺

11.3

0.0

0.0

0.0

常見

色素沉著過多

9.7

0.0

0.0

0.0

發熱(無嗜中性粒細胞)

8.1

0.0

0.0

0.0

水腫-頭部和頸部

6.5

0.0

0.0

0.0

溢淚

6.5

0.0

0.0

0.0

  縮寫:ALT=谷氨酸轉氨酶;AGC=粒細胞絕對計數;ANC=中性白細胞絕對計數;AST=天冬氨酸轉氨酶;CTCAE=不良事件(毒性反應)通用(術語和分級)標準(3.0版本,NCI2003);G=分級;N=隨機患者人數;SGOT=血清谷草轉氨酶;SGPT=血清谷丙轉氨酶;WBC=白細胞。
  a 發生頻率的定義:非常常見=≥10%;常見=≥5%但<10%。對于報告者認為與培美曲塞可能相關的事件,此表采用臨界值5%作為事件納入的標準。
  b 毒性分級參照CTCAE標準(3.0版本,NCI2003)。
【禁忌】
 對培美曲塞或該制劑中的任何其它成份有重度過敏史的患者,禁忌使用培美曲塞。
 禁忌同時接種黃熱病疫苗(參見【藥物相互作用】)。
【注意事項】
 預服藥物
 需要補充葉酸和維生素B12
 為減少與治療相關的血液學毒性和胃腸道毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者補充葉酸和維生素B12,作為預防措施(見【用法用量】)。在臨床試驗中,當預防給予葉酸和維生素B12后,3/4級血液學毒性和非血液學毒性如嗜中性粒細胞減少、發熱性嗜中性粒細胞減少和伴3/4級嗜中性粒細胞減少的感染的總體毒性較低,發生率下降。
 補充皮質類固醇
 在臨床試驗中沒有接受皮質類固醇前驅治療的患者中,皮疹發生率更高。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應發生率和嚴重程度(見【用法用量】)。
 骨髓抑制
 培美曲塞可以抑制骨髓,表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血(或全血細胞減少癥)(見【不良反應】);骨髓抑制通常為劑量限制性毒性。應根據前一個周期中的最低ANC、血小板計數和最嚴重的非血液學毒性來確定后續周期的劑量調整(見【用法用量】)。
 腎功能下降
 培美曲塞主要以原形經腎臟排泄。腎功能下降將會導致培美曲塞清除率下降和暴露量(AUC)升高(見【用法用量】和【藥代動力學】)。在肌酐清除率≥45ml/min的患者中,不需要進行劑量調整。因試驗中肌酐清除率<45ml/min的患者數量有限,無法得出劑量建議。因此,肌酐清除率<45ml/min的患者不應接受培美曲塞(見【用法用量】)。
 1例沒有接受葉酸和維生素B12的重度腎功能損害患者(肌酐清除率19ml/min)在接受培美曲塞單獨給藥后因藥物相關毒性而死亡。
 使用培美曲塞單獨或與其它化療藥物聯合治療,曾經報告過嚴重腎臟事件,包括急性腎衰。許多發生這些事件的患者有出現腎臟事件的潛在風險因素,包括脫水或原有的高血壓或糖尿病。
 尚未在中度腎功能損害患者中對順鉑與培美曲塞的合用進行研究。
在輕-中度腎功能不全患者中與非甾體類抗炎藥合用
 對于輕-中度腎功能不全患者(肌酐清除率45~79ml/min),合用布洛芬與培美曲塞時應謹慎。也應慎用其他NSAIDS(見【藥物相互作用】)。

 肝功能損害患者
 AST、ALT或總膽紅素升高不影響培美曲塞的藥代動力學(見【藥代動力學】)。
 對于培美曲塞治療過程中發生的肝功能損害,劑量調整的相關指南見表2(見【用法用量】)
需要的試驗室監測
 只有當絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1500cells/mm3、血小板計數≥100,000cells/mm3并且肌酐清除率≥45ml/min時,患者才能開始下一周期的治療(見)【用法用量】。
妊娠類別D
 根據培美曲塞的作用機制,妊娠婦女接受培美曲塞時可能會導致對胎兒的傷害。處于器官形成期間的小鼠接受大于人類推薦劑量1/833的培美曲塞腹腔內給藥時,可導致胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性。如果患者在妊娠期間使用培美曲塞,或在使用該藥的過程中發生妊娠,應告知患者對胎兒的潛在危險。應告知有生育可能的女性避免妊娠。應告知女性患者在培美曲塞治療期間需采取有效的避孕措施(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
 培美曲塞有遺傳毒性。建議性成熟的男人在治療期間以及此后6個月內不要生育。建議采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治療可能導致不可逆性不育,建議男性在開始治療前咨詢精子保存事宜。
第三間隙液體
 尚不清除培美曲塞對第三間隙液體的影響,如胸腔積液和腹水。在出現具有臨床意義的第三間隙積液患者中,應考慮在培美曲塞給藥前進行積液引流。
性別
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,70%的患者為男性,30%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.97(95% CI:0.85,1.10),女性的HR為0.86(95% CI:0.70,1.06)。
 在非小細胞肺癌維持治療的臨床試驗中,73%的患者為男性,27%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.78(95% CI:0.63,0.96),女性的HR為0.83(95% CI:0.56,1.21)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,72%的患者為男性,28%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.95(95% CI:0.76,1.19),女性的HR為1.28(95% CI:0.86,1.91)。
 在間皮瘤臨床試驗中,82%的患者為男性,18%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.85(95% CI:0.66,1.09),女性的HR為0.48(95% CI:0.27,0.85)。
 種族
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,78%的患者為高加索人,13%為東亞/東南亞人,9%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.92(95% CI:0.82,1.04),東亞/東南亞人的HR為0.86(95% CI:0.61,1.21),其他種族來源的HR為1.24(95% CI:0.84,1.84)。
 在非小細胞肺癌的維持治療的臨床試驗中,65%的患者為高加索人,23%為東亞人,12%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.77(95% CI:0.62,0.97),東亞人的HR為1.05(95% CI:0.70,1.59),其他種族來源的HR為0.46(95% CI:0.26,0.79)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,71%的患者是高加索人,29%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.91(95% CI:0.73,1.15),其他種族來源的HR為1.27(95% CI:0.87,1.87)。
 在間皮瘤臨床試驗中,92%的患者為高加索人,8%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.77(95% CI:0.61,0.97),其他種族來源的HR為0.86(95% CI:0.39,1.90)。
 其它
 由于培美曲塞與順鉑聯合給藥的胃腸道毒性,曾經觀察到重度脫水。因此,患者在接受治療前和/或治療后應當接受充分的鎮吐藥治療以及事宜的水化治療。
 培美曲塞臨床試驗期間很少報告嚴重的心血管事件,包括心肌梗死和腦血管事件,通常是在與另一種細胞毒性藥物聯合給藥時。報告這些事件的大多數患者已知存在心血管風險因素。
 在培美曲塞治療前,治療期間或治療后接受放射治療的患者中,曾經報告過放射性肺炎的病例。應特別注意這些患者,使用放射增敏劑時應當謹慎。在前幾周或前幾年接受放射治療的患者中曾經報告過放射回憶性損傷病例。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
 妊娠
 根據培美曲塞的作用機制,妊娠婦女接受培美曲塞時可能會導致對胎兒的傷害。尚未在妊娠婦女中開展充分的培美曲塞對照試驗。在小鼠中,培美曲塞有胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性。在器官發生過程中,小鼠接受培美曲塞重復腹腔給藥,可導致鼠胎畸形(距骨和顱骨骨化不全;以mg/m2計,大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/833)和腭裂(以mg/m2計,大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/33)。胚胎毒性可表現為胚胎死亡增加和產仔數下降。如果在妊娠中使用培美曲塞,或在患者使用該藥的過程中妊娠,應向患者告知患者對胎兒的潛在危險。應建議有生育可能的女性在培美曲塞治療過程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。
 哺乳期婦女
 尚不清楚培美曲塞是否能從乳汁中分泌。由于許多藥物會從乳汁中分泌,而且培美曲塞可能會對哺乳嬰兒產生潛在的嚴重不良反應,在充分考慮藥物對母親的重要性后,應決定中止哺乳或中止藥物。
【兒童用藥】
 尚未確定培美曲塞在兒科患者中的安全性和有效性。
【老年用藥】
 已知培美曲塞通過腎臟大量排泄,因此在腎功能損害患者中,發生不良藥物反應的風險可能會升高。因為老年患者更可能會發生腎功能下降,應謹慎選擇劑量。建議在培美曲塞給藥時進行腎功能監測。除對所有患者給予的減量建議外,不需要在65歲或以上患者中降低劑量(見【用法用量】)。
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,37.7%的培美曲塞加順鉑治療的患者的年齡≥65歲,這些患者中的3/4級嗜中性粒細胞減少多于年齡小于65歲的患者(分別為19.9%和12.2%)。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.96(95% CI:0.83,1.10),65歲或以上患者的HR為0.88(95% CI:0.74,1.06)。
 在非小細胞肺癌的維持治療的臨床試驗中,33.3%的培美曲塞治療患者的年齡≥65歲,3/4級不良反應與<65歲的患者之間沒有差異。在意向治療人群的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.74(95% CI:0.58,0.93),65歲或以上患者的HR為0.88(95% CI:0.65,1.21)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,29.7%的培美曲塞治療患者的年齡≥65歲,3/4級高血壓多于65歲患者。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.95(95% CI:0.76,1.19),65歲或以上患者的HR為1.15(95% CI:0.79,1.68)。
 在間皮瘤的臨床試驗中,36.7%的培美曲塞加順鉑治療的患者的年齡≥65,3/4級乏力、白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和血小板減少多于<65歲的患者。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.71(95% CI:0.53,0.96),65歲或以上患者的HR為0.85(95% CI:0.59,1.22)。
【藥物相互作用】
 非甾體類抗炎藥(NSAIDS)
 布洛芬
 盡管布洛芬(400mg每日4次)可以降低培美曲塞的清除率,在腎功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者中可以將布洛芬與培美曲塞合用。在較高劑量的布洛芬合用需謹慎(>1600mg/天)。在輕、中度腎功能不全(肌酐清除率45~79ml/min)患者中合并使用布洛芬與培美曲塞時應謹慎(見【藥代動力學】)。
 其它NSAIDs
 在腎功能正常的患者中(肌酐清除率≥80ml/min),較高劑量NSAIDS或阿司匹林與培美曲塞同時給藥應當謹慎。
 輕、中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2天、給藥當天和給藥后2天中,應避免使用清除半衰期短的NSAIDS。
 因為沒有培美曲塞與半衰期較長的NSAIDS潛在相互作用的資料,正在使用此類NSAIDS的所有患者應在培美曲塞給藥前至少5天、給藥當天和給藥后2天應中斷NSAIDS給藥。如果必須進行NSAID伴隨給藥,應對患者進行密切的毒性監測,尤其是骨髓抑制、腎臟和胃腸道毒性。
 腎毒性藥物
 培美曲塞主要以原形藥物通過腎小球濾過和腎小管分泌而經腎臟清除。伴隨使用腎毒性藥物(如氨基糖苷、髓袢利尿劑、鉑類化合物、環孢菌素)可能會導致培美曲塞清除延遲。伴隨使用經腎小管排泄的物質(如丙磺舒)也可能會導致培美曲塞清除延遲。與上述藥物聯合用藥時應謹慎,必要時應當密切監測肌酐清除率。
 所有細胞毒藥物的常見相互作用
 由于癌癥患者中血栓形成的風險增加,所以經常會使用抗凝治療。決定使用口服抗凝藥物治療患者,由于疾病期間抗凝狀態的個體內可變性很高,并且口服抗凝藥和抗癌治療之間可能存在相互作用,所以需要增加INR(國際標準化比值)的監測頻率。
 減毒活疫苗
 癌癥患者中免疫抑制狀態較常見,因此,除了禁忌使用的黃熱病疫苗外,也不建議同時接種減毒活疫苗,可能是全身性的致命的疾病風險。
【藥物過量】
 培美曲塞過量的報告很少。報告的毒性包括嗜中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。藥物過量的預期并發癥包括骨髓抑制,可表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。此外,也可見到伴或不伴發熱的感染、腹瀉和粘膜炎。如果發生藥物過量,治療醫生應根據需要采取常規的支持治療措施。
 在臨床試驗中,允許使用亞葉酸治療持續時間≥3天的CTC4級白細胞減少、持續時間≥3天的CTC4級嗜中性粒細胞減少,如果發生CTC4級血小板減少、3級血小板減少伴發的出血或3、4級粘膜炎,應立即使用亞葉酸治療。推薦靜脈使用亞葉酸的劑量和方案:100mg/m2靜脈給藥一次,然后為亞葉酸50mg/m2每6小時靜脈給藥一次,治療8天。
 尚不清楚培美曲塞是否能通過透析清除。
【臨床試驗】
 非小細胞肺癌(NSCLC)-與順鉑聯用
 在未接受過化療的1725例IIIb/IV期非小細胞肺癌患者中,開展了一項多中心、隨機、開放試驗,比較了培美曲塞與順鉑聯合(AC)與吉西他濱加順鉑聯合(GC)治療后的總生存期。于21天周期的第1天靜脈給予培美曲塞500mg/m210分鐘以上,培美曲塞給藥后靜脈給予順鉑75mg/m2。吉西他濱劑量為1250mg/m2,于21天周期的第1天和第8天給藥,順鉑劑量為75mg/m2,于21天周期的第1天吉西他濱給藥后靜脈給藥。治療總計進行6個周期,兩個治療組的患者均接受了葉酸、維生素B12和地塞米松治療(見【用法用量】)。表11顯示了意向治療(TTT)人群中的患者人口統計特點。兩組之間的人口統計學特征和疾病特征都達到了較好的平衡。  

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愛立汀

通 用 名
注射用培美曲塞二鈉
規  格
0.1g(按C20H19N5O6計)、0.2g(按C20H19N5O6計)、0.5g(按C20H19N5O6計)
批準文號
0.1g批準文號為國藥準字H20163003、0.2g批準文號為國藥準字H20163004、0.5g批準文號為國藥準字H20080230
適用范圍
用于惡性胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌等腫瘤的治療。(詳見說明書)
沒有此類產品
藥品介紹

注射用培美曲塞二鈉說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

 通用名稱:注射用培美曲塞二鈉

 英文名稱:Pemetrexed Disodium for Injection

 漢語拼音:Zhusheyong Peimeiqusai Erna

【成份】主要成份為培美曲塞二鈉

 化學名稱:N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?;鶀-L-谷氨酸二鈉鹽二倍半水合物。

 化學結構式:

 愛立汀

 

 分子式:C20H19N5Na2O6?2.5H2O
 分子量:516.41
 輔料:甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉
【性狀】
 本品為類白色至淡綠色凍干塊狀物或粉末。
【適應癥】
 非小細胞肺癌
 本品與順鉑聯合,適用于局部晚期或者轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的一線化療。
 本品單藥適用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后未出現進展的局部晚期或轉移性的非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的維持治療。
 本品單藥適用于既往接受一線化療后出現進展的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的治療。
 不推薦本品在以組織學為鱗狀細胞癌為主的患者中使用。
 惡性胸膜間皮瘤
 本品聯合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

【規格】0.1g(按C20H19N5O6計)、0.2g(按C20H19N5O6計)、0.5g(按C20H19N5O6計)

【用法用量】

 本品必須在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。本品只能用于靜脈輸注。

 其溶液的配制必須按照“靜脈輸注溶液的配制”的說明進行。

 本品與順鉑聯用:

 惡性胸膜間皮瘤

    本品的推薦劑量為500mg/m2體表面積(BSA),靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/m2 BSA,靜脈輸注時間應超過2小時,應在21天周期的第1天培美曲塞給藥結束約30分鐘后再給予順鉑。接受順鉑治療之前和/或之后要有適宜的水化方案(具體給藥建議可參見順鉑說明書)。

 本品單獨給藥:

 非鱗狀細胞型非小細胞肺癌

  對于既往接受過化療的非小細胞癌患者,本品推薦劑量為500 mg/m2 BSA,靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。

 預服藥物

 補充維生素

    為了減輕毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者每日口服低劑量的葉酸制劑或含葉酸的復合維生素。在首次培美曲塞給藥前7天中,至少有5天每日必須口服一次葉酸而且在整個治療過程中以及培美曲塞末次給藥后21天應繼續口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前一周中,患者還必須接受一次維生素B12肌肉注射,此后每3個周期注射一次。在以后的維生素B12注射時,可以與培美曲塞安排在同一天。在臨床試驗中,所試驗的葉酸劑量范圍為350~1000μg,維生素B12的劑量為1000μg。臨床試驗中最常使用的葉酸口服劑量是400μg(見【注意事項】)。

 補充皮質類固醇

    在沒有接受皮質類固醇預服給藥的患者中,皮疹的發生更多見。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應的發生率和嚴重程度。在臨床試驗中,培美曲塞給藥前一天、給藥當天和給藥后一天進行了地塞米松4mg每日兩次口服給藥(見【注意事項】)

 實驗室監測和劑量調整的建議:

 監測

    所有接受培美曲塞的患者均應進行全血細胞計數檢查,包括血小板計數。應對患者的最低值和恢復情況進行監測,在臨床試驗中,在每次給藥前及每周期的第8和15天進行檢查。每次給藥前還應進行定期的生化檢查,以評估腎功能和肝功能。只有當絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1500 cells/mm3、血小板計數≥100,000 cells/mm3,肌酐清除率≥45mL/min,總膽紅素≤1.5倍正常值上限,堿性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限時,患者才能開始下一個周期的治療。如果腫瘤累及肝臟,堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(見【注意事項】)。

 劑量調整

    在下一個治療周期開始時,需根據既往治療周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。為了獲得充分的恢復時間,可以延遲治療。待恢復后,應根據表1-3中的指南對患者再次治療,表1-3中的指南適用于培美曲塞單藥治療或與順鉑聯合用藥時的劑量調整。

表1:血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整

絕對中性粒細胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50,000/mm3.

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3
無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3伴出血a,無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的50% (培美曲塞和順鉑).

  aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)≥CTC 2級出血的定義。CTC=通用毒性反應標準。

  如果患者發生≥3級的非血液學毒性(不包括神經毒性),應暫停本品治療,直至恢復到療前水平或稍低于治療前水平。應按照表2指南的要求恢復治療。

表2:非血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整a,b

 

培美曲塞劑量(mg/m2

順鉑劑量(mg/m2

除粘膜炎之外的任何3級或4級毒性

原劑量的75%

原劑量的75%

需要住院的腹瀉(不分級別)或3級、4級腹瀉

原劑量的75%

原劑量的75%

3級或4級粘膜炎

原劑量的50%

原劑量的100%

  a NCI的CTC標準
  b 不包括神經毒性(見表3)
  出現神經毒性,本品和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3級或4級神經毒性,應停止治療。

表3:神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整

CTC分級

培美曲塞劑量(mg/m2

順鉑劑量(mg/m2

0-1

原劑量的100%

原劑量的100%

2

原劑量的100%

原劑量的50%

  aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)

 停藥建議

  如果患者經歷2次減量后,再次發生了任何血液學或非血液學3或4級毒性,應中止培美曲塞治療,如果發生了3或4級神經毒性,應立即停止治療。

 腎損害的患者

  在臨床試驗中,除對所有患者給予的劑量調整建議外,肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要劑量調整。因為肌酐清除率低于45mL/min的治療患者數量不足,無法為該組患者提供劑量調整建議(見【藥代動力學】)。因此,根據標準Cockcroft和Gault公式計算(見下面)或根據Tc99m-DPTA血清清除率法測量的腎小球濾過率(GFR)來算得肌酐清除率,如果患者的肌酐清除率<45mL/min,不應進行培美曲塞給藥。

男性:

[140-年齡]×實際體重(kg)


=mL/min

72×血清肌酐(mg/dl)

 女性:男性肌酐清除率×0.85

  在肌酐清除率<80mL/min的患者中進行培美曲塞與非甾體類抗炎藥(NSAID)合并給藥時,應予以謹慎。(見【藥物相互作用】)。

 肝損害的患者:
  沒有發現AST(SGOT)、ALT(SGPT)或總膽紅素與培美曲塞藥代動力學之間的關系。沒有對肝損害的患者,例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝臟轉移)或>5.0倍正常值上限(存在肝臟轉移)的患者進行特別的研究。

 配藥及給藥注意事項:
  如同其它有潛在毒性的抗癌藥物一樣,應謹慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液與皮膚接觸,立即使用肥皂水和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞,用清水徹底沖洗。

  培美曲塞不是起皰劑,對培美曲塞外滲無特別解毒劑。到目前為止鮮有培美曲塞嚴重外滲的報告。培美曲塞外滲處理可按照當地對非起皰劑外滲處理的常規方法進行。

 靜脈輸注溶液的配制
 1、應無菌操作進行重新溶解和進一步稀釋培美曲塞靜脈輸注溶液。
 2、計算本品用藥劑量及用藥瓶數。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達到標示量。
 3、每瓶0.1g/0.2g藥品用4ml/8ml不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml的溶液。慢慢旋轉直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清,顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。重新溶解溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。
 4、靜脈輸注前必須觀察藥液有無顆粒物及顏色變化;如果發現不溶性微粒,不能輸液。
 5、重新溶解的培美曲塞溶液必須用不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液進一步稀釋至100ml,靜脈輸注10分鐘以上。
 6、在冷藏或室溫及光照條件下,重新溶解的培美曲塞溶液及輸注溶液的化學和物理特性可在重新溶解后24小時內保持穩定。按上述要求制備的培美曲塞重新溶解液和輸注溶液中均不含抗菌防腐劑。僅供一次使用,應廢棄未使用的溶液。
 7、按上述要求配制的培美曲塞適用于聚氯乙烯(PVC)給藥裝置和靜脈輸液袋。
 8、在靜脈注射前,僅推薦使用0.9%的氯化鈉注射液(無防腐劑)用于重新溶解及靜脈輸注前的進一步稀釋。培美曲塞與含鈣稀釋劑物理性質不相容,包含乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP),因此,不應使用這些溶液。尚未研究培美曲塞與其它藥物和稀釋劑的聯合使用,因此,不推薦將培美曲塞與其它藥物和稀釋劑聯用。

【不良反應】

  由于各臨床試驗條件差異很大,不良反應率不能直接用于與其他臨床試驗的不良反應率相比,,也不可能反映出臨床實踐中觀察到的不良反應率。

  在臨床試驗中,采用培美曲塞單藥治療時的最常見不良反應(發生率≥20%)有乏力、惡心和食欲減退。當培美曲塞與順鉑聯用時,增加的常見不良反應(發生率≥20%)包括嘔吐、嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、口腔炎/咽炎、血小板減少和便秘。

 國外不良反應信息:

 非小細胞肺癌(NSCLC)-與順鉑聯用

  表4報告了試驗中隨機接受了培美曲塞加順鉑治療的839例初治的非小細胞肺癌患者中,以及隨機接受了吉西他濱加順鉑治療的830例初治的非小細胞肺癌患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有患者均接受了試驗治療作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的初始治療,且兩組患者均接受了足量的葉酸和維生素B12的補充治療。

表4:接受培美曲塞加順鉑治療并接受了足量補充治療的非小細胞肺癌患者中的不良反應a

不良反應b

培美曲塞/順鉑(N=839)

吉西他濱/順鉑(N=830)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有不良反應

90

37

91

53

實驗室

血液學

貧血

33

6

46

10

嗜中性粒細胞減少少少

29

15

38

27

白細胞減少

18

5

21

8

血小板減少

10

4

27

13

腎臟

肌酐升高

10

1

7

1

臨床

全身性癥狀

乏力

43

7

45

5

胃腸道

惡心

56

7

53

4

嘔吐

40

6

36

6

厭食

27

2

24

1

便秘

21

1

20

0

口腔炎/咽炎

14

1

12

0

腹瀉

12

1

13

2

消化不良/胃灼熱

5

0

6

0

神經

神經病變-感覺

9

0

12

1

味覺障礙

8

0c

9

0c

皮膚

脫發

12

0c

21

1c

皮疹/脫屑

7

0

8

1

  a在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  c根據NCI CTC 2.0標準,該不良事件術語只能報告1級或2級。
  沒有發現在不同組織學類型亞組間具有臨床意義的差異。
  與吉西他濱加順鉑組相比,培美曲塞加順鉑組除血液學毒性的發生率較低外,該組對輸血(血細胞和血小板)及造血生長因子的使用也少于吉西他濱加順鉑組。
  在隨機接受培美曲塞加順鉑治療的非小細胞肺癌患者中,還觀察到下列不良反應:
  發生率1%~5%
  全身性-發熱性嗜中性粒細胞減少、感染、發熱
  一般性紊亂-脫水
  代謝和營養-AST升高、ALT升高
  腎臟-肌酐清除率降低、腎功能衰竭
  特殊感覺-結膜炎
  發生率<1%
  心血管-心律失常
  一般性紊亂-胸痛
  代謝和營養-谷氨酰轉肽酶(GGT)升高
  神經-運動神經病變
 非小細胞肺癌(NSCLC)-維持治療
  表5報告了在接受了培美曲塞治療的438例非小細胞肺癌患者中以及接受了安慰劑的218例非小細胞肺癌患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有患者在接受了4個周期的含鉑治療方案后立即接受了試驗藥物。兩組患者均接受了葉酸和維生素B12補充治療。

表5:接受培美曲塞的非小細胞肺癌患者發生的不良反應及與安慰劑比較a

不良反應b

培美曲塞(N=438)

安慰劑(N=218)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有不良反應

66

16

37

4

實驗室

血液學

貧血

15

3

6

1

嗜中性粒細胞減少

6

3

0

0

白細胞減少

6

2

1

1

肝臟

ALT升高

10

0

4

0

AST升高

8

0

4

0

臨床

全身性癥狀

乏力

25

5

11

1

胃腸

惡心

19

1

6

1

厭食

19

2

5

0

嘔吐

9

0

1

0

粘膜炎/口腔炎

7

1

2

0

腹瀉

5

1

3

0

感染

5

2

2

0

神經

神經病變-感覺

9

1

4

0

皮膚

皮疹/脫屑

10

0

3

0

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  3/4級不良反應發生率在年齡、性別、種族或組織學各亞組間,沒有發現具有臨床意義的差異,僅高加索人患者的3/4級乏力發生率大于非高加索人患者(6.5%vs0.6%)。
  根據暴露情況對接受培美曲塞至少一個劑量的患者(N=438)進行了安全性評估。在接受了≤6個周期培美曲塞的患者中,評估了不良反應發生率,并與接受培美曲塞>6個周期的患者進行了比較。暴露時間越長,不良反應(所有級別)的發生率越高;但沒有發現3/4級不良反應的差異具有臨床意義。
  與培美曲塞組的貧血發生率較高(所有級別)相一致的是,培美曲塞組中的輸血(主要是紅細胞)和紅細胞刺激因子(ESAs;促紅細胞生成素和達貝泊?。┑氖褂寐蚀笥诎参縿┙M(輸血分別為9.5%vs3.2%,ESAs分別為5.9%vs1.8%)
  在隨機接受培美曲塞的非小細胞肺癌患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  皮膚病學/皮膚—脫發、瘙癢癥/癢
  胃腸道—便秘
  一般性紊亂—水腫、發熱(不伴嗜中性粒細胞減少)
  血液學—血小板減少
  腎臟—肌酐清除率降低、肌酐升高、腎小球濾過率降低
  特殊感覺—眼表疾?。òńY膜炎)、淚液增多
  發生率<1%
  心血管—室上性心律失常
  皮膚病學/皮膚—多形性紅斑
  一般性紊亂—發熱性嗜中性粒細胞減少、過敏發應/超敏反應
  神經—運動神經病變
  腎臟—腎功能衰竭
 非小細胞肺癌(NSCLC)—二線治療
  表6報告了在隨機接受培美曲塞單藥治療及葉酸和維生素B12補充治療的265例患者,以及隨機接受多西他賽的276例患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。所有這些患者均診斷為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌,并且既往接受過化療。

表6:接受培美曲塞及足量補充治療的非小細胞肺癌患者及接受多西他賽的非小細胞肺癌患者中的不良反應發生率a

不良反應b

培美曲塞(N=265)

多西他賽(N=276)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

實驗室

血液學

貧血

19

4

22

4

白細胞減少

12

4

34

27

嗜中性粒細胞減少

11

5

45

40

血小板減少

8

2

1

0

肝臟

ALT升高

8

2

1

0

AST升高

7

1

1

0

臨床

胃腸道

惡心

31

3

17

2

厭食

22

2

24

3

嘔吐

16

2

12

1

口腔炎/咽炎

15

1

17

1

腹瀉

13

0

24

3

便秘

6

0

4

0

全身性癥狀

乏力

34

5

36

5

發熱

8

0

8

0

皮膚病學/皮膚

皮疹/脫屑

14

0

6

0

瘙癢

7

0

2

0

脫發

6

1c

38

2c

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準。
  c根據NCI CTC 2.0標準,在不良事件術語只能報告1級或2級。
  沒有發現在不同組織學類型亞組間存在具有臨床意義的差異。
  在培美曲塞治療的患者中發生率<5%、但在多西他賽治療的患者中發生率>5%的、具有臨床意義的不良反應包括CTC 3/4級發熱性嗜中性粒細胞減少(培美曲塞1.9%,多西他賽12.7%)。
  在隨機接受培美曲塞治療的非小細胞肺癌患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  一般性紊亂—腹痛、過敏反應/超敏反應、發熱性嗜中性粒細胞減少、感染
  皮膚病學/皮膚—多形性紅斑
  神經—運動神經病變、感覺神經病變
  腎臟—肌酐升高
  發生率<1%
  心血管—室上性心動過速
  惡性胸膜間皮瘤(MPM)—與順鉑聯用

  表7報告了在隨機接受順鉑加培美曲塞治療的168例惡性胸膜間皮瘤患者中及隨機接受順鉑單藥治療的163例惡性胸膜間皮瘤患者中,大于5%的患者報告的不良反應的發生率及嚴重程度。兩組患者均未接受過化療并且均接受了足量葉酸和維生素B12補充治療。

表7:接受培美曲塞加順鉑并接受了足量補充治療的惡性胸膜間皮瘤患者發生的不良反應a

不良反應b

培美曲塞/順鉑(N=168)

順鉑(N=163)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

所有級別的毒性(%)

3-4級毒性(%)

實驗室

血液學

嗜中性粒細胞減少

56

23

13

3

白細胞減少

53

15

17

1

貧血

26

4

10

0

血小板減少

23

5

9

0

腎臟

肌酐升高

11

1

10

1

肌酐清除率降低

16

1

18

2

臨床

眼部異常

結膜炎

5

0

1

0

胃腸道

惡心

82

12

77

6

嘔吐

57

11

50

4

口腔炎/咽炎

23

3

6

0

厭食

20

1

14

1

腹瀉

17

4

8

0

便秘

12

1

7

1

消化不良

5

1

1

0

全身性癥狀

乏力

48

10

42

9

代謝和營養病癥

脫水

7

4

1

1

神經

神經病變—感覺

10

0

10

1

味覺障礙

8

0c

6

0c

皮膚病學/皮膚

皮疹

16

1

5

0

脫發

11

0c

6

0c

  a 在該表中,納入了報告者認為可能與培美曲塞有關的發生率≥5%的所有事件。
  b 所有毒性級別均參照NCI CTC 2.0標準,“肌酐清除率降低”來自CTC術語“腎臟/泌尿生殖—其它”。
  c根據NCI CTC 2.0標準,在不良事件術語只能報告為1級或2級。
  在隨機接受培美曲塞加順鉑的惡性胸膜間皮瘤患者中,還觀察到了下列不良反應:
  發生率1%~5%
  全身性—發熱性嗜中性粒細胞減少、感染、發熱
  皮膚病學/皮膚—蕁麻疹
  一般性紊亂—胸痛
  代謝和營養—AST升高、ALT升高、GGT升高
  腎臟—腎功能衰竭
  發生率<1%
  心血管—心律失常
  神經—運動神經病變
  維生素補充的影響

  表8報告了在培美曲塞加順鉑治療組中,對從試驗入選開始每日接受了葉酸和維生素B12補充治療患者與沒有接受過維生素補充治療的患者中CTC3/4級毒性發生率(患者百分比):

表8:培美曲塞加順鉑組中接受足量補充治療患者與未接受補充治療患者中3/4級不良事件發生率比較(%)

不良事件a(%)

接受足量補充治療的患者(N=168)

未接受補充治療的患者(N=32)

嗜中性粒細胞減少/粒細胞減少

23

38

血小板減少

5

9

嘔吐

11

31

嗜中性粒細胞減少性發熱

1

9

感染伴3/4級嗜中性粒細胞減少

0

6

腹瀉

4

9

  a 每種毒性級別均依據實驗室和非實驗室NCI CTC 標準2.0.
  在足量補充治療組中,下列不良事件的發生率大于未接受補充治療的患者組:高血壓(11%,3%)、胸痛(8%,6%)和血栓/栓塞(6%,3%)。
  亞組人群
  沒有發現性別或種族相關因素對培美曲塞的安全性所造成的影響,僅發現男性(24%)的皮疹發生率大于女性(16%)。
  其他臨床試驗不良反應信息
  在臨床試驗中,大約1%的患者發生了膿血癥,其中包括一些致命病例。
  國外上市后不良反應信息
  在培美曲塞上市使用后發現了下列不良反應。因為這些不良反應是在樣本量不確定的人群中自愿報告的,無法可靠估計發生率,也無法可靠確定與藥物暴露之間的因果關系。
  培美曲塞單藥治療或聯合治療時可發生下列不良反應:
  胃腸道—大腸炎
  一般性紊亂和給藥部位異?![
  創傷、中毒和手術并發癥—在既往接受過放射治療的患者中,已有放射回憶性損傷報告。
  呼吸系統—間質性肺炎
  皮膚—已有大皰性疾病報告,包括史—約綜合征(Stevens-Johnson Syndrome)和中毒性表皮壞死溶解癥,其中包括一些致命病例。
  中國患者不良反應對總結:

  表9報告了中國晚期非小細胞肺癌患者二線治療(JMID)研究入組的106例培美曲塞組患者和102例多西他賽組患者中,發生率≥2%的可能與實驗藥物相關的患者CTC 3級或4級毒性。

表9:JMID研究發生率≥2%的可能與試驗藥物相關的患者CTC 3級或4級毒性總結

不良事件

培美曲塞(N=106)n(%)

多西他賽(N=102)n(%)

P值[a]

所有不良事件

22(20.8)

41(40.2)

0.003

實驗室

 

 

 

貧血

7(6.6%)

3(2.9%)

0.333

白細胞減少

4(3.8%)

21(20.6%)

<0.001

嗜中性粒細胞/粒細胞減少

5(4.7%)

29(28.4%)

<0.001

血小板減少

7(6.6%)

0(0.0%)

0.014

非實驗室

 

 

 

腹瀉

0(0.0%)

5(4.9%)

0.027

乏力(虛弱、嗜睡、不適)

3(2.8%)

5(4.9%)

0.492

嗜中性粒細胞減少性發熱

2(1.9%)

4(3.9%)

0.439

  縮寫:N=總人群數;n =不良事件發生人數;
  [a] p值為采用Fisher精確檢驗對兩個治療組的3級或4及毒性進行比較后得到。

  表10列出了非小細胞肺癌維持治療全球注冊臨床研究(JMEN)中,中國患者中發生率大于5%的、可能與試驗藥物相關的、按CTCAE分級的不良事件的發生頻率及嚴重度。

表10:JMEN研究中所有中國患者中大于5%的患者發生的藥物相關不良事件的發生頻率

頻率a

事件b

培美曲塞(N=62)

安慰劑(N=37)

所有等級(%)

3和4級(%)

所有等級(%)

3和4級(%)

非常常見

疲勞

32.3

1.6

16.2

2.7

厭食

30.6

1.6

13.5

0.0

ALT(SGPT)升高

22.6

1.6

16.2

0.0

皮疹/脫屑

17.7

0.0

5.4

0.0

AST(SGOT)升高

16.1

0.0

16.2

0.0

惡心

16.1

0.0

2.7

0.0

白細胞減少

14.5

0.0

2.7

0.0

嗜中性粒細胞/粒細胞減少

11.3

1.6

0.0

0.0

神經病變-感覺

11.3

0.0

0.0

0.0

常見

色素沉著過多

9.7

0.0

0.0

0.0

發熱(無嗜中性粒細胞)

8.1

0.0

0.0

0.0

水腫-頭部和頸部

6.5

0.0

0.0

0.0

溢淚

6.5

0.0

0.0

0.0

  縮寫:ALT=谷氨酸轉氨酶;AGC=粒細胞絕對計數;ANC=中性白細胞絕對計數;AST=天冬氨酸轉氨酶;CTCAE=不良事件(毒性反應)通用(術語和分級)標準(3.0版本,NCI2003);G=分級;N=隨機患者人數;SGOT=血清谷草轉氨酶;SGPT=血清谷丙轉氨酶;WBC=白細胞。
  a 發生頻率的定義:非常常見=≥10%;常見=≥5%但<10%。對于報告者認為與培美曲塞可能相關的事件,此表采用臨界值5%作為事件納入的標準。
  b 毒性分級參照CTCAE標準(3.0版本,NCI2003)。
【禁忌】
 對培美曲塞或該制劑中的任何其它成份有重度過敏史的患者,禁忌使用培美曲塞。
 禁忌同時接種黃熱病疫苗(參見【藥物相互作用】)。
【注意事項】
 預服藥物
 需要補充葉酸和維生素B12
 為減少與治療相關的血液學毒性和胃腸道毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者補充葉酸和維生素B12,作為預防措施(見【用法用量】)。在臨床試驗中,當預防給予葉酸和維生素B12后,3/4級血液學毒性和非血液學毒性如嗜中性粒細胞減少、發熱性嗜中性粒細胞減少和伴3/4級嗜中性粒細胞減少的感染的總體毒性較低,發生率下降。
 補充皮質類固醇
 在臨床試驗中沒有接受皮質類固醇前驅治療的患者中,皮疹發生率更高。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應發生率和嚴重程度(見【用法用量】)。
 骨髓抑制
 培美曲塞可以抑制骨髓,表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血(或全血細胞減少癥)(見【不良反應】);骨髓抑制通常為劑量限制性毒性。應根據前一個周期中的最低ANC、血小板計數和最嚴重的非血液學毒性來確定后續周期的劑量調整(見【用法用量】)。
 腎功能下降
 培美曲塞主要以原形經腎臟排泄。腎功能下降將會導致培美曲塞清除率下降和暴露量(AUC)升高(見【用法用量】和【藥代動力學】)。在肌酐清除率≥45ml/min的患者中,不需要進行劑量調整。因試驗中肌酐清除率<45ml/min的患者數量有限,無法得出劑量建議。因此,肌酐清除率<45ml/min的患者不應接受培美曲塞(見【用法用量】)。
 1例沒有接受葉酸和維生素B12的重度腎功能損害患者(肌酐清除率19ml/min)在接受培美曲塞單獨給藥后因藥物相關毒性而死亡。
 使用培美曲塞單獨或與其它化療藥物聯合治療,曾經報告過嚴重腎臟事件,包括急性腎衰。許多發生這些事件的患者有出現腎臟事件的潛在風險因素,包括脫水或原有的高血壓或糖尿病。
 尚未在中度腎功能損害患者中對順鉑與培美曲塞的合用進行研究。
在輕-中度腎功能不全患者中與非甾體類抗炎藥合用
 對于輕-中度腎功能不全患者(肌酐清除率45~79ml/min),合用布洛芬與培美曲塞時應謹慎。也應慎用其他NSAIDS(見【藥物相互作用】)。

 肝功能損害患者
 AST、ALT或總膽紅素升高不影響培美曲塞的藥代動力學(見【藥代動力學】)。
 對于培美曲塞治療過程中發生的肝功能損害,劑量調整的相關指南見表2(見【用法用量】)
需要的試驗室監測
 只有當絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1500cells/mm3、血小板計數≥100,000cells/mm3并且肌酐清除率≥45ml/min時,患者才能開始下一周期的治療(見)【用法用量】。
妊娠類別D
 根據培美曲塞的作用機制,妊娠婦女接受培美曲塞時可能會導致對胎兒的傷害。處于器官形成期間的小鼠接受大于人類推薦劑量1/833的培美曲塞腹腔內給藥時,可導致胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性。如果患者在妊娠期間使用培美曲塞,或在使用該藥的過程中發生妊娠,應告知患者對胎兒的潛在危險。應告知有生育可能的女性避免妊娠。應告知女性患者在培美曲塞治療期間需采取有效的避孕措施(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
 培美曲塞有遺傳毒性。建議性成熟的男人在治療期間以及此后6個月內不要生育。建議采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治療可能導致不可逆性不育,建議男性在開始治療前咨詢精子保存事宜。
第三間隙液體
 尚不清除培美曲塞對第三間隙液體的影響,如胸腔積液和腹水。在出現具有臨床意義的第三間隙積液患者中,應考慮在培美曲塞給藥前進行積液引流。
性別
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,70%的患者為男性,30%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.97(95% CI:0.85,1.10),女性的HR為0.86(95% CI:0.70,1.06)。
 在非小細胞肺癌維持治療的臨床試驗中,73%的患者為男性,27%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.78(95% CI:0.63,0.96),女性的HR為0.83(95% CI:0.56,1.21)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,72%的患者為男性,28%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.95(95% CI:0.76,1.19),女性的HR為1.28(95% CI:0.86,1.91)。
 在間皮瘤臨床試驗中,82%的患者為男性,18%為女性。在意向治療人群的男性患者中,總生存時間的HR為0.85(95% CI:0.66,1.09),女性的HR為0.48(95% CI:0.27,0.85)。
 種族
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,78%的患者為高加索人,13%為東亞/東南亞人,9%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.92(95% CI:0.82,1.04),東亞/東南亞人的HR為0.86(95% CI:0.61,1.21),其他種族來源的HR為1.24(95% CI:0.84,1.84)。
 在非小細胞肺癌的維持治療的臨床試驗中,65%的患者為高加索人,23%為東亞人,12%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.77(95% CI:0.62,0.97),東亞人的HR為1.05(95% CI:0.70,1.59),其他種族來源的HR為0.46(95% CI:0.26,0.79)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,71%的患者是高加索人,29%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.91(95% CI:0.73,1.15),其他種族來源的HR為1.27(95% CI:0.87,1.87)。
 在間皮瘤臨床試驗中,92%的患者為高加索人,8%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中,總生存時間的HR為0.77(95% CI:0.61,0.97),其他種族來源的HR為0.86(95% CI:0.39,1.90)。
 其它
 由于培美曲塞與順鉑聯合給藥的胃腸道毒性,曾經觀察到重度脫水。因此,患者在接受治療前和/或治療后應當接受充分的鎮吐藥治療以及事宜的水化治療。
 培美曲塞臨床試驗期間很少報告嚴重的心血管事件,包括心肌梗死和腦血管事件,通常是在與另一種細胞毒性藥物聯合給藥時。報告這些事件的大多數患者已知存在心血管風險因素。
 在培美曲塞治療前,治療期間或治療后接受放射治療的患者中,曾經報告過放射性肺炎的病例。應特別注意這些患者,使用放射增敏劑時應當謹慎。在前幾周或前幾年接受放射治療的患者中曾經報告過放射回憶性損傷病例。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
 妊娠
 根據培美曲塞的作用機制,妊娠婦女接受培美曲塞時可能會導致對胎兒的傷害。尚未在妊娠婦女中開展充分的培美曲塞對照試驗。在小鼠中,培美曲塞有胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性。在器官發生過程中,小鼠接受培美曲塞重復腹腔給藥,可導致鼠胎畸形(距骨和顱骨骨化不全;以mg/m2計,大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/833)和腭裂(以mg/m2計,大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/33)。胚胎毒性可表現為胚胎死亡增加和產仔數下降。如果在妊娠中使用培美曲塞,或在患者使用該藥的過程中妊娠,應向患者告知患者對胎兒的潛在危險。應建議有生育可能的女性在培美曲塞治療過程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。
 哺乳期婦女
 尚不清楚培美曲塞是否能從乳汁中分泌。由于許多藥物會從乳汁中分泌,而且培美曲塞可能會對哺乳嬰兒產生潛在的嚴重不良反應,在充分考慮藥物對母親的重要性后,應決定中止哺乳或中止藥物。
【兒童用藥】
 尚未確定培美曲塞在兒科患者中的安全性和有效性。
【老年用藥】
 已知培美曲塞通過腎臟大量排泄,因此在腎功能損害患者中,發生不良藥物反應的風險可能會升高。因為老年患者更可能會發生腎功能下降,應謹慎選擇劑量。建議在培美曲塞給藥時進行腎功能監測。除對所有患者給予的減量建議外,不需要在65歲或以上患者中降低劑量(見【用法用量】)。
 在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中,37.7%的培美曲塞加順鉑治療的患者的年齡≥65歲,這些患者中的3/4級嗜中性粒細胞減少多于年齡小于65歲的患者(分別為19.9%和12.2%)。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.96(95% CI:0.83,1.10),65歲或以上患者的HR為0.88(95% CI:0.74,1.06)。
 在非小細胞肺癌的維持治療的臨床試驗中,33.3%的培美曲塞治療患者的年齡≥65歲,3/4級不良反應與<65歲的患者之間沒有差異。在意向治療人群的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.74(95% CI:0.58,0.93),65歲或以上患者的HR為0.88(95% CI:0.65,1.21)。
 在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中,29.7%的培美曲塞治療患者的年齡≥65歲,3/4級高血壓多于65歲患者。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.95(95% CI:0.76,1.19),65歲或以上患者的HR為1.15(95% CI:0.79,1.68)。
 在間皮瘤的臨床試驗中,36.7%的培美曲塞加順鉑治療的患者的年齡≥65,3/4級乏力、白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和血小板減少多于<65歲的患者。在意向治療人群中的<65歲患者中,總生存時間的HR為0.71(95% CI:0.53,0.96),65歲或以上患者的HR為0.85(95% CI:0.59,1.22)。
【藥物相互作用】
 非甾體類抗炎藥(NSAIDS)
 布洛芬
 盡管布洛芬(400mg每日4次)可以降低培美曲塞的清除率,在腎功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者中可以將布洛芬與培美曲塞合用。在較高劑量的布洛芬合用需謹慎(>1600mg/天)。在輕、中度腎功能不全(肌酐清除率45~79ml/min)患者中合并使用布洛芬與培美曲塞時應謹慎(見【藥代動力學】)。
 其它NSAIDs
 在腎功能正常的患者中(肌酐清除率≥80ml/min),較高劑量NSAIDS或阿司匹林與培美曲塞同時給藥應當謹慎。
 輕、中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2天、給藥當天和給藥后2天中,應避免使用清除半衰期短的NSAIDS。
 因為沒有培美曲塞與半衰期較長的NSAIDS潛在相互作用的資料,正在使用此類NSAIDS的所有患者應在培美曲塞給藥前至少5天、給藥當天和給藥后2天應中斷NSAIDS給藥。如果必須進行NSAID伴隨給藥,應對患者進行密切的毒性監測,尤其是骨髓抑制、腎臟和胃腸道毒性。
 腎毒性藥物
 培美曲塞主要以原形藥物通過腎小球濾過和腎小管分泌而經腎臟清除。伴隨使用腎毒性藥物(如氨基糖苷、髓袢利尿劑、鉑類化合物、環孢菌素)可能會導致培美曲塞清除延遲。伴隨使用經腎小管排泄的物質(如丙磺舒)也可能會導致培美曲塞清除延遲。與上述藥物聯合用藥時應謹慎,必要時應當密切監測肌酐清除率。
 所有細胞毒藥物的常見相互作用
 由于癌癥患者中血栓形成的風險增加,所以經常會使用抗凝治療。決定使用口服抗凝藥物治療患者,由于疾病期間抗凝狀態的個體內可變性很高,并且口服抗凝藥和抗癌治療之間可能存在相互作用,所以需要增加INR(國際標準化比值)的監測頻率。
 減毒活疫苗
 癌癥患者中免疫抑制狀態較常見,因此,除了禁忌使用的黃熱病疫苗外,也不建議同時接種減毒活疫苗,可能是全身性的致命的疾病風險。
【藥物過量】
 培美曲塞過量的報告很少。報告的毒性包括嗜中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。藥物過量的預期并發癥包括骨髓抑制,可表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。此外,也可見到伴或不伴發熱的感染、腹瀉和粘膜炎。如果發生藥物過量,治療醫生應根據需要采取常規的支持治療措施。
 在臨床試驗中,允許使用亞葉酸治療持續時間≥3天的CTC4級白細胞減少、持續時間≥3天的CTC4級嗜中性粒細胞減少,如果發生CTC4級血小板減少、3級血小板減少伴發的出血或3、4級粘膜炎,應立即使用亞葉酸治療。推薦靜脈使用亞葉酸的劑量和方案:100mg/m2靜脈給藥一次,然后為亞葉酸50mg/m2每6小時靜脈給藥一次,治療8天。
 尚不清楚培美曲塞是否能通過透析清除。
【臨床試驗】
 非小細胞肺癌(NSCLC)-與順鉑聯用
 在未接受過化療的1725例IIIb/IV期非小細胞肺癌患者中,開展了一項多中心、隨機、開放試驗,比較了培美曲塞與順鉑聯合(AC)與吉西他濱加順鉑聯合(GC)治療后的總生存期。于21天周期的第1天靜脈給予培美曲塞500mg/m210分鐘以上,培美曲塞給藥后靜脈給予順鉑75mg/m2。吉西他濱劑量為1250mg/m2,于21天周期的第1天和第8天給藥,順鉑劑量為75mg/m2,于21天周期的第1天吉西他濱給藥后靜脈給藥。治療總計進行6個周期,兩個治療組的患者均接受了葉酸、維生素B12和地塞米松治療(見【用法用量】)。表11顯示了意向治療(TTT)人群中的患者人口統計特點。兩組之間的人口統計學特征和疾病特征都達到了較好的平衡。  

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