硝苯地平控釋片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

請勿咬、嚼、掰斷藥片。其活性成份被吸收后，空藥片完整地經腸道排出。

【藥品名稱】

通用名稱：硝苯地平控釋片

英文名稱： Nifedipine Controlled-release Tablets

漢語拼音： Xiaobendiping Kongshipian

【成份】

本品主要成份為硝苯地平

化學名稱： 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯

化學結構式：

分子式： C17H18N2O6

分子量： 346.34

輔料：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、氯化鈉、紅氧化鐵、硬脂酸鎂、膠態二氧化硅、 醋酸纖維素全配方包衣預混劑、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。

【性狀】

本品為粉紅色薄膜包衣片，除去包衣后顯紅棕色和淡黃色雙層片芯。 

【適應癥】

1．高血壓

2．冠心病

慢性穩定型心絞痛(勞累性心絞痛)

【規格】

30mg

【用法用量】

治療時應盡可能按個體情況用藥。依據患者的臨床情況，給予不同的基礎用藥劑量。

除非特殊醫囑，成年人推薦下列劑量：

1 ．高血壓：

推薦劑量一次30mg(1片)，一日1次。

若需要，劑量可根據個體需求增加至60mg(2片)  每日一次。

2 ．冠心病：

慢性穩定型心絞痛(勞累性心絞痛)

通常治療的初始劑量為一次30mg(1片)，一日1次。

若需要，劑量可根據個體需求增加至60mg(2片)  每日一次。

與CYP 3A4抑制劑或CYP 3A4誘導劑合用時可能需調整硝苯地平的劑量或不使用硝 苯地平(見【藥物相互作用】)。

療程：用藥時間應由醫生決定。

用藥方法：通常整片藥片用少量液體吞服，服藥時間不受就餐時間的限制。應避免 食用葡萄柚汁(見【藥物相互作用】)。

特殊人群

肝功能損害的患者

基于Child   Pugh評分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應仔細監控，可能需 要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動力學(見[注意事項]和 [藥代動力學])。

【不良反應】

按照CIOMSIII類別的頻率(安慰劑－對照研究：硝苯地平N=2661；安慰劑       N=1486；截止至2006年2月22日； ACTION研究：硝苯地平N=3825；安慰劑N=3840)， 基于臨床研究的藥物不良反應如下：

“常見”項下不良反應的發生頻率低于3%，除水腫(9.9%)和頭痛(3.9%)外。

下表總結了根據報告含有硝苯地平的藥品的不良反應發生率。在每個發生率分組內， 不良反應依照嚴重性降序排列。發生率被定義為常見(≥1/100至＜1/10)、少見        (≥1/1,000至＜1/100)和罕見(≥1/10,000至＜1/1,000)。僅在正在進行的上市后監測

中發現，無法估算發生率的不良反應在“未知”一欄中列出。

1可能危及生命

對于伴有惡性高血壓和低血容量的透析患者，可由于血管擴張而引起血壓明顯下降。

【禁忌】

. 本品禁用于已知對硝苯地平或本品中任何成份過敏者。

. 禁用于有KOCK小囊的患者(直腸結腸切除后作回腸造口)。

. 由于酶誘導作用，與利福平合用時，硝苯地平達不到有效的血藥濃度。 因而不得與利福平合用。

. 硝苯地平禁用于懷孕20周內和哺乳期婦女。

【注意事項】

1.對于心力衰竭及嚴重主動脈瓣狹窄的患者，當血壓很低時(收縮壓＜90mmHg的嚴 重低血壓)，服用本品，應十分慎重。

2.本品有不可變形的物質，因此胃腸道嚴重狹窄的患者使用本品時應慎重，因為有 可能發生梗阻的癥狀。胃結石的發生非常罕見，如果發生則可能需要手術治療。

3.曾有個案報道，無胃腸道疾患的患者，出現梗阻癥狀。                     4.行X線鋇餐造影時，本品可引起假陽性結果(因充盈缺損，而被誤認為息肉)。

5.基于Child    Pugh評分的輕度、中度或重度肝功能損害患者用藥應仔細監控，可能 需要減少劑量。未在重度肝功能損害患者中研究硝苯地平的藥代動力學(見[用法用量]  和[藥代動力學])。因此，重度肝功能損害患者應慎用硝苯地平。

6.硝苯地平通過細胞色素P450 3A4系統代謝消除。因此對細胞色素P450 3A4系統有 抑制或誘導作用的藥物可能改變硝苯地平的首過效應或清除率(詳見【藥物相互作用】) 。因此細胞色素P450 3A4系統的弱效至中效抑制劑可能使硝苯地平的血漿濃度增加，例 如：

-大環內酯類抗生素(例如紅霉素)

-抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)

-吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)

-抗抑郁藥奈法唑酮和氟西汀

-奎奴普丁/達福普汀

-丙戊酸

-西咪替丁

硝苯地平與上述藥物聯合應用時，應監測血壓，如有必要，應考慮減少硝苯地平的 服用劑量。

7.對駕駛及操作機器能力的影響：對藥物的反應因人而異，因此有可能影響駕駛及 操作機器的能力，這種作用在治療初期、更換藥物及飲酒時尤其明顯。

8.本品有不可吸收的外殼，這樣可使藥品緩慢釋放進入人體內吸收。當這一過程結 束時，完整的空藥片可在糞便中發現。

9.硝苯地平控釋片含有光敏性的活性成份，因此本品應避光保存。藥片應防潮，從 鋁塑板中取出后應立即服用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦及生殖力

懷孕20周以內的孕婦禁用。

對于孕婦尚無足夠的研究。

動物試驗顯示有胚胎毒性、胎仔毒性及致畸性。

雖然有報道圍產期窒息、剖腹產、早產和宮內生長遲緩的發生有所增加，但現有的 臨床證據未顯示有特殊的產前風險。尚不清楚這些報道是否由潛在的高血壓及其治療或 特殊的藥物作用引起。

現有的信息尚不足以排除本品對胎兒和新生兒的不良影響。因此懷孕20周以上的婦 女使用本品時應仔細權衡利弊，僅在其它治療方法不適用或無效時才考慮應用本品。

妊娠婦女給予硝苯地平并同時靜注硫酸鎂時，由于血壓可能過低而影響母親和胎兒， 故應密切監測血壓。

個別體外受精的案例中，硝苯地平類鈣離子拮抗劑與精子頭部的可逆性生化改變有 關，從而損傷精子的功能。那些反復進行體外受精不成功的男性，在無其它原因可尋時， 應考慮到硝苯地平類鈣離子拮抗劑可能是其原因。

哺乳期婦女

硝苯地平能進入母乳。因為尚無對嬰兒可能產生何種影響的報告，所以哺乳期間必 須服用硝苯地平時，首先要停止哺乳。

【兒童用藥】

尚無兒童用藥的安全性和有效性資料。

【老年用藥】

尚無本品用于老年患者的資料。

【藥物相互作用】

影響硝苯地平的藥物：

硝苯地平通過位于腸粘膜和肝臟的細胞色素P450 3A4系統代謝消除。因此對細胞色 素P450 3A4系統有抑制或誘導作用的藥物可能改變硝苯地平的首過效應(口服后)或清 除率。

硝苯地平與下列藥物合用時應考慮相互作用的程度和持續時間：

利福平

具有很強的誘導細胞色素P450 3A4系統的作用，如與之合用，硝苯地平的生物利用 度會降低而影響其療效。因此硝苯地平禁止與利福平合用。

硝苯地平與下列細胞色素P450 3A4系統的弱效至中效抑制劑合用時應監測血壓，如 有必要應考慮減少硝苯地平的服用劑量：

大環內酯類抗生素(例如紅霉素)

目前尚未開展硝苯地平與大環內酯類抗生素相互作用的研究，已知某些大環內酯類 抗生素可抑制細胞色素P450 3A4介導的其它藥物的代謝。因此尚不能排除與硝苯地平合 用后可增加硝苯地平血藥濃度的潛在作用。

阿奇霉素雖在結構上屬于大環內酯類抗生素，但對細胞色素P450 3A4系統無抑制作 用。

抗-HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)

目前還未進行硝苯地平與抗-HIV蛋白酶抑制劑之間可能存在的藥物相互作用的臨床 研究。已知這類藥物可抑制細胞色素P450 3A4系統。另外，此類藥物在體外可抑制細胞 色素P450 3A4介導的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除此類藥物與硝苯地平同時使用時， 由于首過效應降低和排除量減少引起的硝苯地平血藥濃度升高的可能性。

吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑)

目前還未進行硝苯地平與吡咯類抗真菌藥相互作用的臨床研究。已知此類藥物可抑 制細胞色素P450 3A4系統。因此與硝苯地平同時口服時，尚不能排除因為首過效應降低 而使硝苯地平生物利用度增加的可能性。

氟西汀

目前還未進行硝苯地平與氟西汀之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。氟西汀 在體外可抑制細胞色素P450 3A4介導的硝苯地平的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物同 時使用時硝苯地平血藥濃度升高的可能性。

奈法唑酮

目前還未進行硝苯地平與奈法唑酮之間可能存在的藥物相互作用的臨床研究。已知 奈法唑酮可抑制細胞色素P450 3A4介導的其它藥物的代謝。因此尚不能排除這兩種藥物

同時使用時硝苯地平血藥濃度升高的可能性。

奎奴普丁/達福普汀

硝苯地平與奎奴普丁/達福普汀合用可導致硝苯地平血漿濃度升高。

丙戊酸

目前尚未進行硝苯地平與丙戊酸是否有潛在相互作用的研究，但是因為丙戊酸可抑 制酶的活性，從而導致與硝苯地平結構相似的鈣離子通道阻滯劑尼莫地平的血漿濃度升 高，因此不能排除二者合用可提高硝苯地平的血藥濃度，從而提高了療效。

西咪替丁

此藥可抑制細胞色素P450 3A4系統，因此可升高硝苯地平的血漿濃度而加強抗高血 壓療效。

西沙必利

西沙必利與硝苯地平合用可使硝苯地平的血漿濃度升高。

對細胞色素P450 3A4系統有誘導作用的抗癲癇藥物，例如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥

苯妥英可誘導細胞色素P450 3A4系統。與苯妥英合用時，硝苯地平的生物利用度降 低從而導致療效下降。當兩種藥物合用時，需監測硝苯地平的臨床療效，必要時需增加 硝苯地平的劑量。如兩種藥物合用時已經增加了硝苯地平的劑量，停用苯妥英后應考慮 減小硝苯地平的劑量。

目前尚未進行硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥是否有潛在相互作用的研究，但是因 為卡馬西平和苯巴比妥均可誘導酶的活性，從而導致與硝苯地平結構相似的鈣離子通道 阻滯劑尼莫地平的血藥濃度降低，因此不能排除硝苯地平與卡馬西平或苯巴比妥合用可 降低硝苯地平的血藥濃度，從而降低療效。

受硝苯地平影響的藥物：

降壓藥

硝苯地平與其它降壓藥合用會加強硝苯地平的降壓作用，例如：

-利尿劑

-β-受體阻滯劑

-ACE抑制劑

-血管緊張素II受體拮抗劑

-其它鈣拮抗劑

-α- 腎上腺素阻滯劑

-PDE5抑制劑

-α- 甲基多巴

硝苯地平與β-受體阻滯劑同時使用時，因為已知個別病例有心衰惡化的情況，必須 對患者嚴格監測。

地高辛

與硝苯地平同時使用時會導致地高辛清除率降低，從而增加了地高辛的血藥濃度。 因此應監測其血藥濃度防止藥物過量，必要時可根據地高辛血藥濃度減少其用藥劑量。

奎尼丁

硝苯地平與奎尼丁同時服用時，奎尼丁濃度下降，或停服硝苯地平后，在個別的病 例中奎尼丁的血藥濃度明顯升高。因此服用奎尼丁時，若加服或停服硝苯地平均應監測 血漿中奎尼丁的濃度，必要時可遵醫囑調整劑量。一些作者報道，硝苯地平與奎尼丁合 用時硝苯地平的血漿濃度增加，然而另外一些作者則報道未發現硝苯地平的藥代動力學 變化。

因此，如果已服硝苯地平的患者服用奎尼丁，則應密切監測血壓，如有必要可降低 硝苯地平的劑量。

他克莫司通過細胞色素P450 3A4系統代謝。已發表的資料顯示，與硝苯地平合用時，個別病 例需降低他克莫司的劑量。兩藥合用時應監測他克莫司的血藥濃度，必要時降低他克莫 司的用藥劑量。

藥物－食物相互作用：

葡萄柚汁

可抑制細胞色素P450 3A4系統。如與硝苯地平合用由于首過效應降低或清除率降低 可使硝苯地平的血藥濃度升高并延長硝苯地平的作用時間，從而增強降壓的作用。經常

服用葡萄柚汁者，末次服用后，這種效果可以持續至少3天。

因此服用硝苯地平時應避免食用葡萄柚/葡萄柚汁。

不存在相互作用：

硝苯地平與苯那普利、多沙唑嗪、奧利司他、泮托拉唑、雷尼替丁、他林洛爾、氨 苯喋啶、氫氯噻嗪合用對硝苯地平的藥代動力學沒有影響。

阿義馬林：硝苯地平與阿義馬林合用對阿義馬林的代謝沒有影響。

阿司匹林：硝苯地平與100mg阿司匹林合用，對硝苯地平的藥代動力學沒有影響， 同時，二者合用也不影響100mg阿司匹林對血小板聚集及出血時間的作用。

異喹胍：硝苯地平與異喹胍合用對異喹胍的代謝率沒有影響。

坎地沙坦：硝苯地平與坎地沙坦合用，對二者的藥代動力學均無影響。  厄貝沙坦：硝苯地平與厄貝沙坦合用對厄貝沙坦的藥代動力學沒有影響。

硝苯地平與奧美拉唑、羅格列酮合用對硝苯地平的藥代動力學沒有臨床相關的影響。

其他形式的相互作用：

硝苯地平可導致尿香草扁桃酸的分光光度值假性升高，但HPLC測定不受影響。 【藥物過量】

癥狀

發生嚴重的硝苯地平中毒時可見下述癥狀：

意識障礙甚至昏迷，血壓下降，心動過速/心動過緩性心律失常，高血糖，代謝性 酸中毒，低氧血癥，心源性休克伴肺水腫。

成人過量后的救治措施

在針對硝苯地平過量的救治中，應首先考慮到活性成分的排除及恢復心血管狀態的 穩定。

給予洗胃后，如必要可給予小腸灌腸，尤其在處理本品和類似產品(如其它緩釋片) 引起中毒情況下應盡可能全面，包括灌腸，以防止活性成分的吸收。

血液透析意義不大，因為透析不能排除硝苯地平，但可進行血漿置換(高血漿蛋白 結合，相對低的分布容積)。

心動過緩性心律失常可給予β-擬交感神經藥物治療，對于危及生命的心動過緩可安 置臨時心臟起搏器。

由心源性休克和動脈擴張導致的低血壓可給予鈣制劑治療(緩慢靜推10%的葡萄糖 酸鈣10ml-20ml，必要時可重復)。血鈣可達到正常上限或輕度升高，如果應用鈣制劑后， 血壓升高不明顯，應考慮給予擬交感神經性血管收縮劑，如多巴胺、去甲腎上腺素，劑 量依據療效而定。

因為有心臟超負荷的危險，所以補液或補充血容量時應慎重。

【藥理毒理】

藥理作用

硝苯地平是1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經過慢鈣通 道進入細胞。硝苯地平特異性作用于心肌細胞、冠狀動脈以及外周阻力血管的平滑肌細 胞。

硝苯地平能擴張冠狀動脈，尤其是大血管，甚至能擴張不完全阻塞區的健全血管。  硝苯地平還可降低冠狀動脈平滑肌的張力，防止血管痙攣。最終增加狹窄血管的血流量， 提高供氧量。同時，硝苯地平由于降低了外周阻力(后負荷)，而減少了氧需求。長期 服用硝苯地平能防止新的冠狀動脈粥樣硬化病變的發生。

硝苯地平通過減少動脈平滑肌的張力而能降低已經增加了的外周阻力和血壓。硝苯 地平治療初期可能出現短時的反射性心率加快而導致心輸出量增加。但是這種增加不足 以補償血管的擴張。此外短期或長期服用硝苯地平都能增加鈉和水的排出。對于高血壓 患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。

毒性研究

遺傳毒性

硝苯地平的Ames試驗、微核試驗和顯性致死性試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠交配前給予硝苯地平，劑量約為人體最大推薦劑量的30倍時可導致大鼠生育力 降低。文獻報道，從少數使用推薦劑量硝苯地平的不育男性獲得的精子，與卵子結合并 在體外受精的能力可逆性減弱。

在嚙齒類動物、兔和猴試驗中，硝苯地平顯示出多種胚胎毒性、胎盤毒性、致畸性 和胎仔毒性，包括胚胎發育遲緩(大鼠、小鼠、兔)、 足趾異常(大鼠、兔)、肋骨畸形  (小鼠)、腭裂(小鼠)、小胎盤和絨毛膜發育不全(猴)、胚胎和胎仔死亡(大鼠、小

鼠、兔)、妊娠期延長和新生幼仔存活率降低(大鼠，其他動物種屬未評估)。按照

mg/kg或mg/m2計算，導致以上多種毒性的劑量高于或低于人體最大推薦劑量，但在一 個數量級內。

硝苯地平所致的兔胎仔足趾異常與苯妥英的胎仔毒性表現極其相似，同時也與宮內 暴露于苯妥英的兒童中最常見的指骨畸形相似。

致癌性

大鼠經口給予硝苯地平2年，未見致癌性。

【藥代動力學】

本品在24小時內近似恒速釋放硝苯地平，通過膜調控的推拉滲透泵原理，使藥物以 零級速率釋放。它不受胃腸道蠕動和pH值的影響。服藥后，藥片中的非活性成份完整 地通過胃腸道，并以不溶的外殼隨糞便排出。

吸收

硝苯地平口服給藥后幾乎完全吸收。由于首過效應，即釋型硝苯地平膠囊口服給藥 后的生物利用度為45-56%。穩態時硝苯地平控釋片的生物利用度相當于硝苯地平膠囊的 68-86% 。進食時服藥輕微影響藥物的早期吸收率，但不影響生物利用度的范圍。

硝苯地平控釋片給藥后血漿藥物濃度按控制速率升高，首次給藥后6- 12小時達到高 值穩定水平。多劑量給藥后相對恒定的血藥濃度得到維持，給藥期間24小時內血藥濃度

的峰谷波動很小(0.9- 1.2)。

下表顯示的是硝苯地平控釋片的峰值血藥濃度(Cmax )和達峰時間(tmax )：

*由于血漿藥物濃度時間曲線處于平臺期而顯得不明確。

分布

硝苯地平與血漿蛋白(白蛋白)的結合率大約是95%。硝苯地平靜脈注射后的分布 半衰期為5-6分鐘。

生物轉化

口服給藥后，硝苯地平主要通過氧化作用在腸壁和肝臟代謝。其代謝物無藥物活性。

硝苯地平絕大多數以代謝物形式經腎臟排泄，另有大約5- 15%經由膽汁排泄到糞便 中。尿中僅有微量原形藥物(0. 1%以下)。

消除

常規劑型硝苯地平的終末消除半衰期為1.7-3.4小時。因為控釋片釋藥和吸收過程中 血漿藥物濃度呈平臺樣，所以硝苯地平控釋片給藥后的終末消除半衰期這一藥代動力學參數沒有實際意義。硝苯地平控釋片末次給藥后，血漿藥物濃度逐漸降低，消除半衰期 與常規劑型相同。